Al igual que sucedió en la mayor parte del norte de México, los primeros pobladores pertenecían a violentas etnias nómadas y seminómadas que dejaron poco o ningún rastro de su existencia a la llegada de los conquistadores. Entre los grupos más importantes que habitaron la región de lo que hoy es el estado mexicano de Chihuahua, están los tarahumaras, tepehuanes, tubas, jumiles, pimas, conchos, salineros, guarijios y chisos. El sitio arqueológico de Paquimé y el de las 40 Casas, son de los pocos vestigios que quedan de algunas de estas culturas y suponen el legado prehispánico más importante del norte del país.
Como parte de la provincia de la Nueva Vizcaya, el territorio fue explorado por la expedición al mando de Francisco de Ibarra. La naturaleza privada de sus exploraciones, permitió que Rodrigo de Río de Loza, fundara la villa de Santa Bárbara en 1567. Ésta se fundó al pie de grandes yacimientos de plata y se conectó con los actuales estados de Zacatecas, Durango y México gracias a la ruta hacia la Nueva España que la provincia española trazó.
Poco a poco comenzaron a establecerse las misiones evangelizadoras y asentamientos españoles en busca de minerales y riqueza, no sin sufrir los constantes ataques de los grupos indígenas antes mencionados. Por lo que durante los siglos XVII y XVIII, el gobierno de la Nueva Vizcaya envió presidios, es decir grupos militares, a resguardar a las nuevas villas y a los expedicionarios españoles en busca de nuevos lugares propicios para el establecimiento de asentamientos definitivos.
Tanto franciscanos como jesuitas se dedicaron a la evangelización, castellanización y educación de los grupos indígenas, para lo cual se dividieron la tarea por grupo cultural. Así, los franciscanos se encargaron de adoctrinar a tarahumaras, tepehuanes, conchos y demás grupos localizados al suroriente del estado y el resto les correspondió a los jesuitas. Entre las misiones que fundaron estos dos grupos están San Bartolomé, San Pablo, Nuestra Señora de Guadalupe del Paso del Río del Norte, Casas Grandes, Papigochi, Chínipas, San Bernabé, Carichí, Nonoava, Coyachi y Cerro Prieto, Bachíniva, Namiquipa, Babonoyava y Santa Isabel, entre muchas otras.
La naturaleza minera de la zona, requería de gran cantidad de mano de obra, por lo que los españoles debían recurrir a la captura de indios para reclutarlos, lo que provocó la huida de muchos de ellos a las sierras y puntos donde podían evitar una vida de explotación. Aunque no todos pensaron lo mismo y hubo quienes decidieron quedarse voluntariamente, formando parte del proceso de mestizaje mexicano.
En 1687 se descubre el potencial minero de las minas de Santa Rosa de Cusihuiriachi, ubicado en territorio tarahumara, provocando la huída de los indígenas a las partes más altas de la sierra, ya que sus tierras eran ahora controladas por la alcaldía española establecida en la región.
El asentamiento minero de Santa Eulalia fue provisto de alcalde en 1707, a partir de lo cual su importancia generó entre sus pobladores la discusión por la ubicación del pueblo. Ésta fue decidida en base a un decreto de la corona española, en donde se indicaba que todas las ciudades de la Nueva Vizcaya debían estar ubicadas al costado de un río. Con esta decisión inició el desarrollo de San Francisco de Cuellar, hoy llamada ciudad de Chihuahua.
Sin embargo, a mediados del siglo XVIII llegan a territorio Chihuahuense apaches nativos de Nuevo México, quienes aliados con indios tarahumaras rebeldes comenzaron a atacar los asentamientos españoles. A petición de los mandos locales, la administración de la provincia envío nuevos presidios para protegerles.
Pasada la guerra de independencia mexicana, los ataques apaches continuaban y la nueva federación mexicana no tenía la capacidad económica para proteger a los chihuahuenses, por lo que en 1832, el periódico El Fanal pide la anexión del estado al gobierno de los Estados Unidos. Esto no sucedió y los ataques nómadas se volvieron más esporádicos hasta finales del siglo XIX.
La villa de Chihuahua fue capital de las Provincias Internas en que se dividió la Corona Española, ahí mismo tomó residencia el Comandante de las Provincias, por lo que durante la Guerra de Independencia su papel fue muy importante. Además de que a mediados de 1811, se fusilaron dentro de sus límites a grandes caudillos mexicanos, Miguel Hidalgo y Costilla, Ignacio Allende, Mariano Jiménez y Juan Aldama.
En 1824, se convierte en estado de la Federación Mexicana, y se promulga su primera constitución local el 7 de diciembre de 1825.
Durante la Revolución Mexicana, Chihuahua contribuyó a la causa del pueblo con dos de los grandes líderes revolucionarios, Francisco Villa y Pascual Orozco. El primer levantamiento armado por esta causa sucedió en la población de Cuchillo Parado el 14 de noviembre de 1910.